Was sind Prionen?
Der Weg der Erreger ins Gehirn
Ein tödlicher
Strukturwandel
Die
Art-Barriere: Ein Zaun mit Löchern
Die Entdeckung eines neuen Erregers
Prionen-Modell (Foto: AP)
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Was sind Prionen?
Der
Begriff Prion ist eine Wortschöpfung des amerikanischen Forschers und
Nobelpreisträgers Stanley Prusiner und stellt eine Abkürzung für
"Proteinaceous infectious particle" dar, was auf deutsch soviel heißt wie
"eiweißartige ansteckende Teilchen".
Das besondere an diesen
Molekülen ist die Tatsache, dass sie ansteckende Krankheitserreger sind,
im Gegensatz zu Bakterien und Viren jedoch keine Erbsubstanz zu besitzen
scheinen. Es handelt sind möglicherweise um reine Proteine
(Eiweiße). Darauf deutet unter anderem, dass die Moleküle aktiv
bleiben, auch wenn sie bestrahlt werden - eine Methode, die etwa bei Viren zur
Zerstörung des Erbguts führt. Darüber hinaus sind Prionen extrem
widerstandsfähig gegen Desinfektionsmittel und Hitze und werden von
Verdauungsenzymen nicht zerstört.
Die Idee, dass einige
Krankheiten von Proteinen auslösen werden könnten, stammt schon aus
den Sechziger Jahren. Seit Mitte der Achtziger Jahre weiß man allerdings,
dass Säugetiere - auch Menschen - ein Gen für Prion-Proteine tragen,
und die Eiweiße natürlicherweise in unseren Hirnzellen vorkommen.
Es gibt demnach Prionen, die keine Krankheiten verursachen - es sind
die so genannten zellulären Prion-Proteine (PrPC) - und es gibt jene, die
die Transmissiblen spongiformen Enzephalopathien auslösen. In Anlehnung an
die Schafkrankheit Scrapie werden sie meist PrPSc genannt werden. Bei
erkrankten Menschen oder Tieren scheinen sie entweder von selbst zu entstehen
(etwa bei der sporadischen Creutzfeldt-Jakob-Krankheit), oder die Krankheiten
sind Folge einer Infektion.
Erst kürzlich kamen französische
Wissenschaftler der eigentlichen Funktion der körpereigenen Prionen auf
die Spur: Die Eiweiße scheinen an der Feinregulierung von Nervenzellen
beteiligt zu sein. Sie sitzen an der Oberfläche der Fortsätze von
Nervenzellen, über die Reize weitergeleitet werden. Wie Odile Kellermann
und ihr Team am Institut Pasteur in Paris feststellen konnten, beteiligen sie
sich von hier aus an einer Signalkaskade, über die das Enzym
Fyn-Tyrosin-Kinase aktiviert wird. Dieses Enzym wiederum löst eine ganze
Reihe von Reaktionen in den Nervenzellen aus.
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Der Weg der Erreger ins Gehirn
Wie die Prionen von außen - etwa über die
Nahrung - ins Gehirn gelangen, ist noch nicht geklärt. Im Prinzip
existieren zwei Möglichkeiten, Säugetiere zu infizieren. Der eine ist
die Übertragung von infektiösem Material direkt ins Gehirn. Auf
diesem Wege wurde schon sehr früh nachgewiesen, dass auch Mäuse an
Scrapie und Affen am Iatrogenen Creutzfeldt-Jakob-Leiden erkranken können.
Der zweite Weg ist noch nicht endgültig geklärt. Vermutet
wird eine Ansteckung über die Nahrung - etwa verseuchtes Fleisch. Und im
Gegensatz zu den körpereigenen Prionen werden die infektiösen PrPSc
im Magen nicht zerstört. Wie aber die Nahrung vom Magen oder Darm in das
Gehirn gelangt, wird noch erforscht.
Schon weil Prionen bei Schafen,
Rindern und auch bei Menschen außer im Gehirn vor allem auch in den
Mandeln, dem Darm und der Milz gefunden werden, wird seit einiger Zeit
vermutet, dass das Immunsystem bei der Ausbreitung im Körper eine wichtige
Rolle spielt. Und 1998 stellten James Ironside und seine Kollegen vom
Überwachungszentrum für die Creutzfeldt-Jakob-Krankheit in Edinburgh
fest, dass die Prionen sich in bestimmten Abwehrzellen, den so genannten
follikulären dendritischen Zellen, die in den Lymphknoten und der Milz
sitzen, ansammeln und vermehren.
Wissenschaftler der Universität
Zürich um Adriano Aguzzi und Charles Weissmann vom Imperial College in
London konnten nun kürzlich zeigen, dass Mäuse, die mit Scrapie
angesteckt wurden, länger lebten als ebenfalls infizierte Artgenossen -
wenn diese Abwehrzellen gezielt ausgeschaltet wurden.
Wie allerdings
die Prionen von der Milz schließlich ins Gehirn gelangen, ist noch immer
unklar.
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Ein tödlicher
Strukturwandel
Einer der
zentralen Punkte der Prionen-Theorie Stanley Prusiners ist die Umwandlung von
körpereigenen und harmlosen Prionen (PrPC) zu den krankheitserregenden
Proteinen (PrPSc). Dabei ist die Zusammensetzung der beiden Proteine identisch
- lediglich die dreidimensionale Struktur ist verschieden.
Was die
Umwandlung ursprünglich auslöst, ist unbekannt. Stößt
jedoch eines der PrPSc-Moleküle auf harmlose PrPC, so ändern diese
ihre Struktur und werden selbst infektiös. Dafür spricht
beispielsweise, dass nur Tiere, die selbst Prionen produzieren können, an
Prionen-Krankheiten leiden. So genannte Knock-out-Mäuse, denen das PrP-Gen
fehlt, lassen sich nicht mit Scrapie anstecken.
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Die Art-Barriere: Ein Zaun mit Löchern
Die Gene, die die Blaupausen der körpereigenen Prionen
darstellen, unterscheiden sich von Art zu Art - und damit besitzen auch die
Prion-Proteine verschiedene Strukturen. Die Gefahr, die nun durch die Infektion
einer Tierart mit PrPSc einer anderen Art darstellt, scheint desto
größer, je ähnlicher die körpereigenen Prionen der beiden
Arten sind.
Ursprung der BSE: Schafe (Foto: AP)
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So unterscheiden sich die Schaf- und Kuh-Prionen lediglich
an sieben Positionen. Dagegen ist der Unterschied zwischen dem Kuh- und dem
Menschen-Prion mit 30 Stellen erheblich größer. Prionen, an der eine
Art erkrankt, kann für andere Arten harmlos sein. Wissenschaftler sprechen
hier von einer "Art-Barriere".
Auf der anderen Seite gibt es jedoch immer
wieder Beispiele dafür, dass diese Barriere durchbrochen wird. Gerade bei
Menschen und Rindern ist die Struktur der normalen Prionen jedoch nahezu
identisch, wie Zürcher Wissenschaftler um Kurt Wüthrich dieses Jahr
herausgefunden haben.
Dies spricht dafür, dass die neue Variante
der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit ihren Ursprung tatsächlich in der
Rinderseuche BSE hat.
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Die Entdeckung eines neuen
Erregers
Ende der Sechziger Jahre ging man noch davon aus, dass
nur Erreger mit genetischem Material aus Nukleinsäuren, DNS oder RNS
Infektionen auslösen könnten. Dann stieß man auf das Problem,
dass es mit der Krankheit Scrapie eine ansteckende Krankheiten gab, deren
Erreger diesem Kriterium nicht zu entsprechen schien. Es wurde zu dieser Zeit
schon diskutiert, ob auch Proteine sich selbst reproduzieren könnten - und
es tauchte die Frage auf, ob die mysteriösen Krankheitserreger nicht zur
Gruppe der Eiweiße gehören könnten.
Stanley B. Prusiner, Nobelpreis für Medizin 1997
(Foto: AP)
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Ein Name, der in diesem Zusammenhang häufig
fällt, ist der des britischen Mathematikers JS Griffith vom Bedford
College in London. Griffith hatte 1967 in der britischen Fachzeitschrift Nature
den Artikel "Self-replication and scrapie" veröffentlicht. Der Brite
beschäftigte sich hier mit drei Modellen der Selbst-Vervielfältigung
von Proteinen, eines davon auch heute noch recht ansehnlich. Allerdings bezog
er sich auf noch ältere Artikel, auf die Arbeiten von Roger und LS Penrose
aus dem Jahre 1957, die wiederum einen Artikel von A. Gratia aus dem Jahre 1922
gelesen hatten.
Die Idee, dass es sich bei dem Erreger um ein Protein -
ohne Nukleinsäure (Erbsubstanz) - handeln sollte, war schon ein Jahr zuvor
geboren worden, und zwar im Hammersmith Hospital in London. Dort arbeitete
Tiklav Alpers, die zusammen mit ihren Kollegen Haig und Clarke diesen Verdacht
hegte, und 1966 auch veröffentlichte. Sie hatten festgestellt, das
Hirngewebe-Proben aus Scrapie-infizierten Schafen infektiös blieben, auch
wenn alles Erbgut im Material zerstört wurde.
1967 folgte ihr
berühmter Nature-Artikel "Does the agent of scrapie replicate without
nucleic acid?". Die "Protein-only"-Theorie (Nur-Protein-Theorie) war geboren.
Schon ein Jahr später wurde sogar das Gen für das Protein
identifiziert - seine Funktion jedoch nicht erkannt. Es erhielt den Namen Sinc
und sollte die Inkubationszeit von Mäusen kontrollieren, die mit Scrapie
angesteckt worden waren. Erst 1984 wurde es wiederentdeckt.
1972 dann
verstarb ein Patient des Amerikaners Stanley Prusiner an der University of
California School of Medicine in San Francisco an der
Creutzfeldt-Jakob-Krankheit.
Prusiner durchforstete die Literatur, um
die Krankheit zu verstehen und stieß dabei auf die Arbeiten von Alper.
Darüber hinaus fand er die Arbeiten von Charles Gajdusek vom U.S. National
Institutes of Health und Vincent Zigas vom Australian Public Health Service,
die 1957 eine Krankheit beschrieben hatten, die sie als den "Lachenden Tod"
beschrieben.
Das Leiden grassierte unter den Angehörige des
Stammes der Foren auf Neu Guinea, offiziell wird es als Kuru bezeichnet. Wie
Prusiner nachlesen konnte, hatten die Wissenschaftler nachgewiesen, dass das
Leiden der Schafkrankheit Scrapie sehr ähnlich war, und dass sie zu dem
Schluss gekommen waren, Ursache für die Infektion waren kannibalistische
Rituale, bei denen unter anderem die Gehirne der Verstorbenen verzehrt wurden.
Darüber hinaus hatten sie Affen mit der Krankheit und auch mit der
Creutzfeldt-Jakob-Krankheit angesteckt. Allerdings vermuteten sie, dass es sich
bei dem Erreger um einen langsam wirkenden Virus handelte, der das Hirn der
Betroffenen zerfraß.
Prusiner bestätigte nun, dass der
infektiöse Scrapie-Auslöser tatsächlich keine Nukleinsäuren
enthielt, sondern nur aus einem Protein bestand, das er "Proteinous infectious
particle", kurz Prion-Protein (PrP) nannte. Er veröffentlichte seine
Ergebnisse 1982 in der US-Fachzeitschrift Science, ein Jahr, nachdem die
Molekularbiologin Patricia Merz im Gehirn von Tieren, die mit Scrapie infiziert
waren, "scrapie-associated fibrils", (mit Scrapie verbundene Proteinfasern,
SAF) entdeckt und ihre Entdeckung veröffentlicht hatte.
Prusiner
übernahm diesen Namen jedoch nicht, sondern führte, gegen immense
Widerstände in der wissenschaftlichen Gemeinschaft - aber letztlich mit
Erfolg - den Begriff Prion ein.
Wenige Jahre später konnten
Prusiner und sein Team, zusammen mit Leroy Hood am California Institute of
Technology, Bruno Oesch an der Universität Zürich nachweisen, dass
Hamster ein Prion-Gen besitzen, und Bruce Cheseboro von den NIH Rocky Mountain
Laboratories in den USA gelang das gleiche bei Mäusen. Es folgten
Untersuchungen an einer Reihe weiterer Säugetiere - und jedesmal wurden
die Forscher fündig. Offensichtlich produzierten die Tiere die Proteine,
ohne zu erkranken.
Schließlich konnten die Wissenschaftler
zeigen, dass das Scrapie-auslösende Protein eine Variante des normalen
Prion-Proteins ist, das daraufhin zelluläres PrP (PrPC) genannt wurde,
während die infektiöse Form den Namen Scrapie-PrP (PrPSc) erhielt.
Bei Versuchen mit genetisch veränderten Mäuse gelang es, die
Krankheit auszulösen und zu übertragen, ohne dass genetisches
Material, wie es Viren oder Bakterien tragen, eine Rolle spielte. Die Versuche
bestätigten noch einmal die Protein-only-Theorie: Die Mäuse
entwickelten die Krankheit dank einer Mutation - und ihr Hirngewebe war
infektiös.
1993 stellten Prusiner und sein Team schließlich
die Hypothese auf, dass die Proteine, die einmal tödlich und einmal
harmlos waren, ihre räumliche Struktur verändern könnten.
Tatsächlich stellten sie Unterschiede zwischen den körpereigenen und
den krankheitserregenden Prionen fest.
Und wie sich herausstellte,
scheint ihre Idee, dass die infektiösen Formen ein harmloses Prion in ein
ebenso zerstörerisches Ebenbild verwandeln, tatsächlich zuzutreffen.
Ein Hinweis darauf sind etwa die Versuche von Byron W. Caughey von den
Rocky Mountain Laboratories und Peter T. Lansbury vom Massachusetts Institute
of Technology, die zeigen konnten, dass die zellulären Prionen sich in
Scrapie-Prionen verwandeln, wenn man die zwei Protein-Typen im Reagenzglas
mischt.
Im Jahre 1997 erhielt Prusiner den Nobelpreis, nachdem seine
Arbeit im Zuge der BSE-Krise und dem Auftreten der ersten Fälle einer
neuen Variante der tödlichen Creutzfeldt-Jakob-Krankheit zunehmend an
Bedeutung gewonnen hatte.
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Eine neue
Krankheit: vCJK
Kommt die eigentliche Epidemie noch - oder ist sie
schon vorüber? Schätzungen zukünftiger Opferzahlen variieren
zwischen einigen Hundert und mehreren Hunderttausend
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BSE: Die
Rinderseuche in Europa
Infektionsquelle Tiermehl
Auch Deutschland ist nicht
BSE-frei
Tests belegen versteckte Fälle in der Schweiz und
Frankreich
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Von der Kuh auf
den Menschen
Früh vermutet, lange bezweifelt: Jetzt ist es
jedoch so gut wie sicher: vCJK-Patienten haben sich an Rinderprodukten
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CJK, BSE und
der Lachende Tod
Inzwischen
sind eine ganze Reihe von Prionenkrankheiten bekannt, und sie befallen immer
mehr Arten
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Die BSE-Erreger: Prionen
Die zwei Seiten eines Proteins
Geschichte einer
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Bluttransfusion
Zumindest
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Prionen-Tests
Drei schnelle Methoden, die Erreger in geschlachteten
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BSE und vCJK:
Eine Chronik
Von 1985 bis heute |
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